Science | 脂肪肝也有“性别歧视”_研究进展_最新资讯

相较于绝经前女性来说，男性更加容易罹患肝脏脂肪异常堆积、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化以及肝脏肿瘤，小鼠模型也有类似情况【1，2，3】。肝脏基因表达的性别差异性是由垂体生长激素（pituitary growth hormone）的瞬时分泌模式来调控的【4】。当然，在性别差异方面，生长激素调控网络与肝脏代谢疾病之间的相互关系仍旧知之甚少。BCL6是一类性别依赖的、生长激素调控的肝细胞转录因子。

2022年10月20日，来自美国加州大学旧金山分校的Holly A. Ingraham和Ajay Chawla研究组在Science上发表题为An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice的文章，发现BCL6在雄性小鼠更加容易罹患高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝病这一表型上起到推动作用；而在细菌感染情况下，BCL6可以增加雄性的生存率，这是进化权衡（evolutionary trade-off）的表现之一。

肝脏基因表达的性别二型性（Sexual dimorphic）受转录因子STAT5B所调控，STAT5B可被生长激素激活，其DNA结合活性在雄性肝脏中仅仅呈现间歇活化状态，而在雌性肝脏中则持续活化【5】。STAT5B通过调节雄性特异性BCL6以及雌性特异性CUX2的表达水平，进一步在转录和表观遗传角度加强了肝脏性别差异性表型【6】。尤其值得注意的是，对于雄性肝脏来说，BCL6与雌性特异性基因在肝脏细胞染色体上的STAT5B结合位点存在竞争作用【6】。转录活化因子PPARa具有抑制肝脏酯类氧化，进而促进脂肪肝的作用，在这个角度上，PPARa与BCL6的功能可以认为是相对的【7】。性别二型性的另一重调控因子是METTL14，在过量摄取脂肪的情况之下，雄性肝脏中METTL14被BCL6所抑制【8】。METTL14通过对脂肪合成基因相关RNA进行N6腺苷修饰（m6A）来调节肝脏甘油三酯水平，这一修饰对RNA起到了免于降解的保护作用，因而抑制了脂肪合成【8】。综合上述研究可以看出，在饮食诱导的非酒精性脂肪肝发病过程中，BCL6是雄性更倾向于发病的关键性因素之一。

作者发现BCL6在进化权衡过程中起到了至关重要的作用。雌性小鼠肝脏细胞的BCL6表达水平相对较低，究其原因可能是对生长激素的刺激以及DNA结合STAT5B的活性存在拮抗作用【9】。因此，雌性这一性别因素对高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝存在保护作用。但是，这也增加了细菌感染后的死亡率，具体来说，在大肠杆菌静脉注射诱导的脓毒血症模型中，雌性小鼠的死亡率更高，而这一模型也与高脂血症相关【10】。与之相对的是，雄性小鼠肝脏BCL6表达水平相对更高，更易罹患非酒精性脂肪肝，但对高脂血症具有保护作用，大肠杆菌感染后的致死率也较低。作者进一步通过肝脏细胞特异性缺失BCL6的雄性小鼠证实其上述功能。

在脓毒血症模型中，循环系统的酯类以及脂蛋白水平与疾病严重性直接相关【11】。作者确定脓毒血症的性别差异性也是由BCL6信号通路所介导的，具体来说，BCL6可以抑制胞浆中的APOC3水平，而APOC3的功能之一就是抑制甘油三酯的清除作用。作者还发现高水平甘油三酯是脓毒血症所导致高致死率的重大原因之一。上述结果还说明，BCL6和APOC3也是很有前景的脓毒血症临床靶点。

作者还表示，脂肪肝和脓毒血症呈现性别差异通常是在适宜环境（也就是环境温度30摄氏度左右）中表现出来的。在这一条件下，小鼠不需要燃烧脂肪来维持体温，因而更能模拟人类的肥胖相关代谢疾病以及免疫学功能【12】。相较于雄性，雌性人类和小鼠应对感染的免疫响应更强，但相应的致死率也更高【13，14，15，16】。作者认为，这也是进化权衡的结果。

综上所述，作者首次将肝脏酯类代谢与细菌感染响应通过性别差异联系起来。作者确定，在建立动物模型时，性别这一关键生物学变量必须考虑进去，才能更好的模拟人类疾病。尤其值得注意的是，当提到性别差异，在考虑遗传背景以及性激素的直接作用外，还需要考虑激素下游的调控网络，这些调控网络往往与疾病更加相关。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.abn9886

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